Les débuts officiels de la Classe E se situent à l'année 1994, année à partir de laquelle le préfixe "E" fut utilisé devant un chiffre ("E320") pour désigner un modèle. Ceci étant dit, ses origines remontent à bien avant, Mercedes commercialisant plusieurs berlines intermédiaires, de dimensions et de vocations similaires, depuis les années 1950.
La Classe E est depuis longtemps offerte en configurations berline et familiale. La plus récente génération (2010-) marque en plus le retour d'un coupé de Classe E.
Les Mercedes-Benz Classe E, BMW Série 5 et Audi A6, toutes trois allemandes, sont considérées comme les références de la catégorie des berlines intermédiaires de luxe.
